作者：韩馥伊，徐娟，徐丽，邵祝*
中华预防医学杂志,,56(5):-.
DOI：10./cma.j.cn--
摘要流行性脑脊髓膜炎（流脑）是一种病死率高且后遗症严重的急性呼吸道传染病，脑膜炎球菌疫苗是预防控制流脑的有效措施。目前，包括中国在内，B群流脑已成为全球主要流行的血清群。脑膜炎球菌ACYW等疫苗主要成分为荚膜多糖，而B群脑膜炎球菌疫苗主要成分为蛋白，有外膜囊泡（OMV）疫苗和重组蛋白疫苗两种。B群脑膜炎球菌疫苗免疫原性的评价方法包括人补体血清杀菌试验（hSBA）及脑膜炎球菌抗原分型系统（MATS）、脑膜炎球菌表面抗原表达试验（MEASURE）、脑膜炎球菌抗原分型系统（gMATS）和Bexsero疫苗抗原序列分型（BAST）等替代方法。疫苗免疫原性评价技术是疫苗研发和临床试验研究的基础，而我国目前尚无B群脑膜炎球菌疫苗。因此，本文就B群脑膜炎球菌疫苗免疫原性评价技术研究进展进行综述，以期为我国B群脑膜炎球菌疫苗研发和后期免疫原性评价及临床试验研究提供技术指导。
流行性脑脊髓膜炎（以下简称“流脑”）是一种急性呼吸道传染病，以菌血症和脑膜炎为主要症状，病程进展快，病死率高，10%~20%的病例会有长期严重后遗症，疾病负担严重［1］。根据疫苗抗原成分不同，脑膜炎球菌疫苗分为两大类，一类是基于荚膜多糖的疫苗，包括脑膜炎球菌多糖疫苗和多糖蛋白结合疫苗，可覆盖A、C、Y和W等血清群；另一类是基于蛋白成分的B群脑膜炎球菌疫苗，包括外膜囊泡（outermembranevesicle，OMV）疫苗和重组蛋白疫苗［2］。
有资料表明，B群脑膜炎球菌已成为全球流脑流行的主要血清群［3］，我国—年报告的例有实验室病原学诊断结果的流脑病例中，B群流脑病例占比为36.8%［4］。国际上已研发多种B群脑膜炎球菌疫苗用于疾病预防控制，然而我国目前尚无针对B群脑膜炎球菌的疫苗［2］。因此，本文针对B群脑膜炎球菌疫苗研发及免疫原性评价技术体系研究进展进行了综述和梳理，以期为我国B群脑膜炎球菌疫苗的研发和评价提供借鉴和指导。
一、B群脑膜炎球菌疫苗
A、C、W、Y群脑膜炎球菌疫苗抗原主要为脑膜炎球菌荚膜多糖，不同血清群荚膜多糖具有群特异性，少有交叉保护。B群脑膜炎球菌荚膜多糖结构与人神经细胞N-乙酰神经氨酸结构相似，如采用B群荚膜多糖作为疫苗抗原，不仅免疫原性较弱，且其诱导产生的抗体有可能作用于人神经细胞，造成自身免疫性损伤。因此，B群脑膜炎球菌疫苗研发策略由荚膜多糖疫苗转为蛋白疫苗。B群脑膜炎球菌具有高度遗传多样性，其菌体表面蛋白存在型别多样性及表达水平差异［5］，也是B群疫苗研发所面临的问题。
01B群脑膜炎球菌OMV疫苗革兰阴性菌有内膜和外膜两层膜结构，内膜和外膜由磷脂质和膜蛋白构成，含有少量的脂多糖（LPS），两层膜之间为肽聚糖和细胞周质间隙。脑膜炎球菌膜结构的磷脂质可以断裂形成细胞外囊泡颗粒，称为外膜囊泡（OMV）。OMV含有五种主要外膜蛋白（outmembraneprotein，OMP）：1类蛋白（porinA，PorA）、2/3类蛋白（porinB，PorB）、4类蛋白（Rmp）和5类蛋白（Opa）。既往研究认为，PorA蛋白为脑膜炎球菌OMV疫苗的主要抗原，OMV疫苗对与疫苗株PorA蛋白型别相近的菌株具有保护性，对与PorA型别不同的菌株保护力较弱［6］。但是，脑膜炎球菌OMV成分较为复杂，可能包含其他蛋白质也具有免疫原性［7］。
基于不同国家和地区流行的B群脑炎球菌株型别，已研发出多种OMV疫苗，并在古巴、挪威、新西兰、拉丁美洲部分地区大规模使用。OMV疫苗主要包括：（1）VA-MENGOC-BC：古巴的Finlay研究所研制，选用Cu/83菌株（B：4：P1.15），为含有C群多糖和B群OMV的双价疫苗。VA-MENGOC-BC于年获得许可，年纳入古巴免疫规划，目前在多个国家地区累计接种万剂次；（2）MenBvac：挪威公共卫生研究所选用H44/76菌株（B：15：P1，16）研制的OMV；（3）MeNZB：诺华公司与新西兰卫生部选用MenBNZ98/菌株（B：4：P1.7-2，4，ST41/44）共同研制出OMV，后来成为4CMenB疫苗的四种成分之一；（4）HexaMen：是荷兰国家疫苗研究所以H44/76（B：15：P1.7，16）为疫苗株，采用缺失重组技术，增加多种PorA蛋白研发的多价疫苗，主要包括P1.7，16、P1.5，2、P1.19，15、P1.7-8，4、P1.5-3，10和P1.12，13。
02B群脑膜炎球菌重组蛋白疫苗目前基于重组蛋白的MenB疫苗主要有两种：4CMenB（Bexsero，葛兰素史克）和rLP（Trumenba，辉瑞）。两种疫苗都含有脑膜炎球菌的H因子结合蛋白（factorHbindingprotein，fHbp），fHbp表达于细菌表面，与人类补体调节因子H结合，可下调补体的替代途径，使得细菌可以逃避补体系统的杀伤作用，从而增强细菌在血液中的存活能力［8］。
1.4CMenB（Bexsero公司）：4CMenB是通过反向疫苗学技术研发的第一种蛋白疫苗［9］，通过反向疫苗学技术确定了fHbp、奈瑟菌黏附蛋白A（NeisseriaadhesionA，NadA）、奈瑟菌肝素结合蛋白（Neisseriaheparinbindingprotein，NHBA）为主要抗原，后结合OMV疫苗MeNZB（NZ98/，B：4：P1.7-2，4）组成四组分疫苗4CMenB（four-