原创钱奕亦金文婷等SIFIC感染视界
作者：钱奕亦金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
患者男性，46岁，江苏人，-12-06医院感染病科。
主诉：发热伴头痛10天。
现病史：
-06确诊套细胞淋巴瘤(AnnArbor分期IV期B组，MIPI评分1分)，化疗5周期，方案：苯达莫司汀mgd1-d2+汉利康mgd1+奥布替尼mgqd。
-11-26受凉后出现鼻塞，自觉发热，未测体温；伴前额部针刺样头痛，无咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿频尿急、皮疹关节痛等，自服退热药，头痛反复。
-11-28第6次化疗前随访，血常规：WBC2.15X10^9/L，N#0.4X10^9/L，CRP5.1mg/L，PCT0.09ng/mL，予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白。当晚再次发热伴鼻塞，Tmax38.2℃，血培养（-），予莫西沙星、头孢唑肟抗感染后体温降至37.8℃，自觉症状好转，复查WBC正常，完成化疗后出院。
-12-03仍有发热Tmax38.5℃，伴头痛，程度剧烈，影响睡眠，医院行头颅CT未见异常。予头孢曲松、左氧氟沙星抗感染，无好转。
-12-05遂至我院门诊查WBC17.47X10^9/L；N92.2%；CRP81.5mg/L；头胸腹盆腔CT：两肺下叶少许慢性炎症；腹腔和腹膜后多发小淋巴结；肝脏慢性改变，脾稍大。予美罗培南抗感染，发热、头痛无改善。12-06为寻找发热头痛原因收入我科。
二、入院检查(-12-06)
T38.8℃，P84次/分，R20次/分，BP/76mmHg
神志清晰，精神欠佳。瞳孔等大等圆、对光反射灵敏。双肺听诊呼吸音清，未及干湿啰音。心瓣膜区未见杂音。腹软无压痛，脑膜刺激征（+），颏胸距3指。
血常规：WBC10.45X10^9/L，N86.3%，L2.8%；
炎症标志物：CRP91.8mg/L，ESR30mm/h，PCT0.16ng/ml；
生化：ALT/AST16/18U/L，Alb40g/L，肌酐55μmol/L；
T-SPOT.TB：0/0（阴性/阳性对照：0/75），G试验、CMV-DNA、EBV-DNA均阴性；
细胞免疫检查：CD4+/CD8+0.5；CD4+T淋巴细胞绝对计数80cells/uL；
自身抗体及肿瘤标志物：均阴性。
三、临床分析
病史特点：中年男性，淋巴瘤化疗患者，急性病程，发热伴头痛10天，病程中出现一过性粒细胞缺乏，炎症标志物升高，头胸腹盆CT未见明显异常，T-SPOT.TB、G试验阴性。经验性抗细菌效果不佳。综合目前资料，考虑诊断如下：
1、中枢神经系统感染：患者以发热伴头痛为主要症状，查体脑膜刺激征阳性。胸腹盆CT未见明显病灶，血培养阴性，需警惕中枢神经系统感染。常见病原体考虑如下：
病毒：病毒性脑膜脑炎起病急，脑脊液压力轻度升高，白细胞轻度升高，生化可基本正常。患者发热伴头痛10天，抗细菌无效，需考虑病脑可能，入院后完善头MRI、腰穿、脑脊液常规+生化、病毒抗体+DNA、mNGS明确。
细菌：化脓性脑膜炎，急性起病，毒性症状明显，外周血WBC及炎症标志物升高显著，脑脊液可见多核细胞为主的白细胞增多伴高蛋白、低葡萄糖。患者一般情况尚可，无寒战等毒性症状，头孢曲松、左氧氟沙星、美罗培南抗细菌效果不佳，不符合典型的化脑，入院后完善腰穿、脑脊液常规+生化、脑脊液细菌涂片及培养、mNGS进一步寻找病原体。
隐球菌：隐球菌性脑膜脑炎多见亚急性或慢性起病，可伴鸟类或鸽粪接触史，头痛剧烈，颅压升高明显，外周血WBC和炎症标志物升高不明显。该患者为肿瘤免疫抑制状态，急性起病，伴剧烈头痛，抗细菌无效，应警惕隐脑可能，入院后可行血隐球菌荚膜抗原、腰穿、脑脊液墨汁染色、隐球菌荚膜抗原、真菌培养等进一步明确。
结核：结核性脑膜炎，多为慢性起病，则以单核细胞为主的白细胞增多和脑脊液蛋白明显升高为特点，颅压升高明显，该患者为免疫低下状态，需警惕结核感染，但患者起病急，T-SPOT.TB阴性，胸部CT未见结核病灶，为不支持点，入院后可完善腰穿脑脊液行常规、生化、ADA、Xpert、涂片找抗酸杆菌、分枝杆菌培养等进一步鉴别。
2、淋巴瘤中枢神经系统侵犯：基础为套细胞淋巴瘤，目前化疗中。出现头痛症状需要考虑淋巴瘤CNS侵犯可能。但患者化疗效果可，套细胞淋巴瘤CNS侵犯较少见，此次起病急，该诊断可能性小，行腰穿完善脑脊液脱落细胞学及头颅增强MRI以排除。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-12-06完善血培养、血mNGS，行头颅MRI平扫：脑内散在亚急性梗塞灶可能大；
-12-07行腰椎穿刺，颅压mmH2O，脑脊液常规+生化：WBC个/mm3，多核细胞49%，单核细胞50%；蛋白0.66g/L，葡萄糖2.1mmol/L，ADA：3.0U/L；找隐球菌（墨汁染色）阳性；脑脊液隐球菌荚膜抗原试验：阳性，1:40；脱落细胞学阴性。脑脊液行细菌、真菌、分枝杆菌培养及mNGS，并将1ml脑脊液注入血培养真菌瓶行液体增菌。
-12-07血隐球菌荚膜抗原试验：阳性，1:；考虑隐球菌脑膜脑炎；予两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物mgqdivgtt（50mgD1/mgD2/mgqdD3-D9）+氟胞嘧啶1.5gqidpo诱导治疗，辅以甘露醇降颅压、心电监护以及补钾治疗。
-12-07血mNGS回报（12-06送检）：阴性。
-12-10脑脊液mNGS（12-07送检）：检出新型隐球菌，种严格序列数23条；脑脊液1ml注入血培养真菌瓶（12-07送检）：阳性，菌种鉴定为新型隐球菌。
-12-11血培养回报（12-06送检）：阴性；
-12-12脑脊液真菌划线培养：新型隐球菌（野生型）。
-12-14患者体温平，头痛逐渐减轻，复查腰穿，颅压mmH2O，脑脊液生化+常规：WBC35个/mm3，蛋白0.72g/L，葡萄糖3.1mmol/L，脑脊液找隐球菌（墨汁染色）阳性；脑脊液隐球菌荚膜抗原试验：阳性，1:10；血隐球菌荚膜抗原试验：阳性，1:80；脑脊液真菌培养阴性（12-29报阴）。甘露醇逐渐减量（12-07~12-mlq8h→12-10起mlq8h）。
-12-18复查头MR增强：脑内、脑干、脊髓多发病灶，考虑感染（左侧丘脑、右侧基底节区、双侧大脑皮层下、侧脑室周围及双侧小脑见多发点片异常信号灶，T1WI呈低信号、T2WI及FLAIR呈稍高信号，增强后大部分病灶不均匀强化，延髓、脊髓内亦可见强化灶）。
-12-22复查腰穿，颅压mmH2O，脑脊液常规+生化：WBC28个/mm3，蛋白0.66g/L，葡萄糖3.0mmol/L，找隐球菌（墨汁染色）阳性；脑脊液隐球菌荚膜抗原：阳性，1:5。血隐球菌荚膜抗原：阳性，1:10，停甘露醇。
-12-25抗感染降级为：氟康唑mgqdivgtt+氟胞嘧啶1.5gqidpo，体温平，无头痛。
-12-30出院，继续氟康唑mgqd+氟胞嘧啶1.0gqid（因白细胞计数偏低调整剂量）口服。
-01-14查氟康唑谷浓度：30.4mg/L，继续氟康唑mgqd++氟胞嘧啶1.0gqid口服；
-03-11随访头颅MR增强：部分病灶缩小，强化消失；复查腰穿：颅压mmH2O，脑脊液常规+生化：WBC2个/mm3，蛋白0.52g/L，葡萄糖3.7mmol/L，涂片找隐球菌（墨汁染色）阴性；脑脊液隐球菌荚膜抗原阴性；血隐球菌荚膜抗原阴性；氟康唑谷浓度：37.4mg/L，因疫情原因未及时门诊随访调整剂量。
-04-10医院调整为：氟康唑mgqd+氟胞嘧啶1.0gqid，-5-26查氟康唑药物谷浓度：25mg/L。
目前治疗已满6月，规律随访中，监测脑脊液及头颅影像学较前改善。
体温变化及用药
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
隐球菌脑膜脑炎
套细胞淋巴瘤
诊断依据：
中年男性，淋巴瘤化疗中，发热伴头痛10天，查体脑膜刺激征阳性；炎症标志物升高，经验性抗细菌无效；头增强MRI见脑内、脑干、脊髓多发病灶；血隐球菌荚膜抗原阳性1:，腰穿脑脊液压力明显升高，脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性1:40，涂片找隐球菌阳性，培养见新型隐球菌生长，mNGS检出新型隐球菌核酸序列，予两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物、氟康唑及氟胞嘧啶抗真菌治疗后体温平，头痛缓解，随访脑脊液相关指标持续好转，隐球菌荚膜抗原滴度下降至转阴，真菌培养转阴；故隐球菌性脑膜脑炎诊断成立。
既往套细胞淋巴瘤，诊断明确。
六、经验与体会
免疫低下患者的感染，尤其是粒细胞缺乏伴发热，在肿瘤科、血液科及移植科甚为常见。主要感染部位为肺、血流等。此外需